1948年4月23日，周恩来和任弼时率中央机关部分工作人员来到西柏坡。一到西柏坡，周恩来就投入了紧张的工作，他作为中央军委副主席兼代总参谋长，在规模空前的辽沈、淮海、平津三大战役中，是毛泽东在军事方面的主要助手。辽沈战役发起后，本来军委已确定先打锦州，林彪却因一项不大的敌情变化动摇了决心。在此关键时刻，周恩来于10月2日致电林彪、罗荣桓，指出：“你们应靠自己的力量来对付津榆段可能增加或山海关北援之敌，而关键则是迅速攻克锦州，望努力争取十天内打下该城。”锦州解放后，周恩来给继续困守长春的国民党东北“剿总”副司令郑洞国写信，促其果断起义。长春解放的第二天，周恩来又致电东北局并告林彪、罗荣桓等：“必须估计到沈阳敌人在受锦、长两处惨重失败的打击下，有选择依现态势西退或转向营口由海路撤退的两种可能。”让其严加防范。淮海战役爆发后，周恩来致电中原局、华北局、华东局等：“准备在徐蚌地区作战三个月到五个月，歼灭蒋匪江北机动兵力40个至50个师，以利尔后突破长江防线，向江南进军，彻底摧毁蒋匪的中心统治。”并要求他们立即动手筹集和保证中原及华东野战部队转入豫皖苏地区作战部队的粮食。平津战役前夕，为了早日夺取太原并使傅作义集团抑留于平津张保地区，周恩来电令华北第二兵团准备由曲阳西进，协同华北第一兵团攻克太原，然后北返，会同入关的东北野战军夺取平津，同时考虑到攻打归绥有促使傅作义部早日西退的可能，因此指示华北第三兵团停止执行围攻归绥的计划，移至集宁一带，准备歼灭由平张西退之敌。11月17日，周恩来又致电林彪、罗荣桓、刘亚楼并东北局、华北局：“抑留蒋系24个师及傅系步骑16个师于华北来消灭，一则便利东北野战军入关作战，二则将加速蒋匪统治的崩溃，使其江南防线无法组成，华东、中原两野战军既可继续在徐、淮地区歼敌，也便利于东北野战军将来沿津浦路南下，直捣长江下游。” 19日，就程子华、黄克诚请示占领滦河铁桥一事，周恩来复电：“此举将会有惊动榆关滦西之敌，使其过早退缩唐山、津沽，从上海撤退的危险。东北野战军正提早入关，派部队占桥问题应在林、罗整个作战计划之内。” 这一系列指示，对抑留傅军主力于平津地区，从而取得平津战役的胜利都有着极为重要的意义。

后勤供应关系着战役的胜负。周恩来在协助毛泽东决策和指挥战役的同时，还肩负着庞大的后勤供应的组织领导工作。从兵员补充到武器弹药的生产和配备，从财政经费到物资供应，事无巨细，他都要劳心费神，逐一做出具体安排。同时，周恩来还指出部队要正规化，首先是后勤工作要正规化。只有前后方合作，才能更快地从根本上打倒蒋介石，取得全国胜利。在周恩来的具体领导下，我军后勤工作在战争中经受了锻炼，并逐渐走上了正规化的道路。

在西柏坡，周恩来在协助毛泽东指挥解放战争的同时，还领导了国民党统治区第二战场的斗争。1948年8月22日，周恩来为中共中央起草了《关于蒋管区斗争要有清醒头脑和灵活策略》的指示，提出了新形势下第二战场工作的指导思想：“我党在国民党统治区的目前工作，必须有清醒的头脑和灵活的策略，必须依靠广大群众而不要犯冒险主义的错误。”并据此制定了第二战场各项工作的方针策略：在乡村方面，要“在条件成熟的地区尽量发展武装斗争，在条件不成熟或我工作薄弱的地区坚持群众工作和隐蔽党的组织以待解放军的到来”；在城市方面“应坚决实行疏散隐蔽、积蓄力量、以待时机的方针”。所有这些，都有效地防止了“左”倾冒险主义错误的发生，保护和积蓄了革命力量，为国统区工作的开展指明了方向。

解放战争的节节胜利预示着中国革命最后胜利的即将到来。在这种形势下，如何筹建一个崭新的人民共和国，便成了当前亟待解决的问题。在西柏坡，周恩来从经济、文化、外交、政协会议筹备等方面，对新中国的蓝图进行了构思和描绘。

1948年下半年，由于华北各解放区已连成一片，各根据地原来各自发行的货币既互相流通，又常常互相压价，而且兑换标准也不一样。为了解决这一难题，中央决定取消华北财经办事处，成立中央财政经济部和中国人民银行，统一发行货币。为抓好财经工作，周恩来与中央财政经济部秘书长薛暮桥和解放军总后勤部部长杨立三，常常研究至深夜。在人民币不能马上发行的情况下，为保证各解放区的物价同步上升，周恩来指示中央财经部及时掌握各地物价变动情况，据此来控制各地区的发行数额。周恩来以自己对财经工作富有远见的思考，为建国后确立国家财经基本政策提供了借鉴。

1949年3月，中共中央在西柏坡召开七届二中全会。针对以往革命战争年代，既有中央的统一领导，也存在着各个地区因地制宜分散独立领导的情况，周恩来在13日的大会上发言指出：现在我们正处于从根本上打倒国民党走向完全打倒国民党的过渡时期，正在由分散到统一。这不是几个月而是要几年才能走完的。过渡时期是特点，我们要抓住这一特点，不然会犯错误。由于地区的不平衡，因而又产生了区域性的问题，分权的问题。中国不是联邦，这么大的中国，如果过分强调集中，会办不好事。所以组织形式上不能一下子都集权，一定要授权地方，才能发挥积极性，但中央必须成为掌握政策的司令部。在分区经营的基础上，有步骤有重点地走向统一。在谈到战争和生产的关系时，周恩来说：现在是前方打仗，后方生产。后方生产，第一步是要恢复，支援前方，争取全国胜利。中央的具体做法是：抓住华北，依靠东北。此外，他还对金融、交通、工业、城市接收、兵工生产等方面提出了系统的意见。周恩来的发言，为统一与分散问题、战争与生产及支前问题、以及进城以后经济等方面的某些方针政策的制定提供了理论依据。